Područje naše današnje župe bilo je naseljeno u prapovijesnom razdoblju od ilirskih stočara i gusara. Kasnije su im se pridružili grčki doseljenici, koji su na ušću rijeke Neretve vjerojatno imali manju naseobinu preko koje su uspostavili trgovačke veze s ilirskim stanovništvom po neretvanskim brdima. U 1. stoljeću prije Krista dolaze Rimljani od kojih su na otoku Posrednici pronađeni ostaci njihove kulture. U srednjem vijeku ovo je područje imalo veliko vojno i trgovačko značenje radi trgovine s unutrašnjošću. Na mjestu današnjeg Opuzena postojala je srednjovjekovna utvrda Koš, koju je podigao hrvatsko-ugarski kralj Matijaš Korvin oko 1463. godine radi obrane od Turaka. Nakon što je 1471. godine u turske ruke pao Počitelj, njegova se posada preselila u Koš i tu se zadržala do turskog zauzeća oko 1500. godine.
Nedaleko Opuzena, iznad današnjeg sela Podgradine, nalazila se još starija srednjovjekovna utvrda, zvana Brštanik. Nju je podigao bosanski kralj Tvrtko I., vjerojatno 1383. godine. Ispod ove tvrđave nastalo je selo Podgradina, koja je dobila ime po svom položaju, tj. ispod grada ili gradine. Utvrdu su obnovili Mlečani 1686. godine radi obrane Opuzena. Ponovno je obnovila austrijska vlast za vrijeme aneksije Bosne i Hercegovine 1878. godine. Za vrijeme regulacije rijeke Neretve u njoj su stanovali radnici, a kraće vrijeme u njoj je bila i bolnica (1884.-1888.). Za vrijeme Prvog svjetskog rata u njoj je bila smještena manja vojna posada, dok konačno 1938. godine nije bila zapaljena i od nje ostale današnje ruševine.
Uza sve to na području Opuzena nije se razvilo neko veće naselje sve do 1716. godine, kada su Mlečani odlučili napustiti Gabelu te se s vojskom i narodom preselili na otok Posrednicu i tu podigli novu utvrdu, koju su nazvali po talijanskom Forte Opus, što u hrvatskom prijevodu znači Utvrda Opuzen. Prema tome nije današnji Opuzen dobio ime po utvrdi Forte Opus, nego utvrda po Opuzenu. Oko toga pitanja ne bi trebalo biti nikakve dvojbe. Naime, dubrovački povjesničar Jakov Lukarević (Luccari) spominje utvrdu Koš (Koso), koju on naziva fortezza Koso ovvero Opusena (Utvrda Koso ili Opusena). Kada znamo da je Lukarević živio od 1551. do 1615 godine, dakle, znatno prije nego što su Mlečani podigli svoju utvrdu Forte Opus, tada je posve jasan zaključak da su po starom nazivu lokaliteta Opusena (Opuzen) dobili ime i mletačka utvrda i novo naselje Opuzen.
Opuzen je, dakle, naseljen 1716. godine novim stanovništvom, koje je doselilo iz Gabele i drugih mjesta, o čemu govori staro Stanje duša iz 1733. godine. Poslije napuštanja Gabele Opuzen je postao upravno i vojno središte neretvanske doline. Godine 1807. u Opuzenu je uspostavljena općina, a 1820. godine Opuzen je bio proglašen kotarskim središtem za cijelu Neretvu, tj. za tadašnje dvije općine Opuzen i Metković. Godine 1854. sjedište kotara premješteno je u Metković.
Župa je u Opuzenu ustanovljena već 1716. godine. Pod župu je spadalo ne samo civilno stanovništvo nego i vojna posada u opuzenskoj tvrđavi. Vojni kapelan ujedno je bio i župnik novoosnovane župe. Župničku službu vršio je jedan od franjevaca iz samostana u Zaostrogu. Iste godine u naselju je podignuta mala i neugledna župna crkva, koju su doseljenici posvetili sv. Stjepanu i tako prenijeli njegovo štovanje iz Gabele u svoje novo obitavalište u Opuzenu. Pod župu je u početku spadao Komin i Rogotin. Sve do 1855. godine opuzenski je župnik bio i dekan neretvanskog dekanata.
Današnja župna kuća podignuta je nakon potresa 1962. godine, za vrijeme župnikovanja don Petra Kovačića. Godine 2016. župa je proslavila 300-tu obljetnicu svojega postojanja.